克罗恩病(CD)是一种免得疫失调为特征,在复发与缓解中不竭交替的炎症性肠病。

  跟着肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂的研发,CD的医治获得了大大改善。可是,只要不到对折的患者能从抗TNF药物中持续获益。

  包罗维多珠单抗(vedolizumab,一种整合素受体拮抗剂)、喜达诺(ustekinumab,一种IL-12/23抑止剂)在内的抗TNF药物的替代药物在匹敌TNF药物医治失效的CD患者中显示出较好的疗效,但维持医治的持久性仍不克不及满足期望。

  此外,生物医治的给药路子(静脉打针和皮下给药)也可能会导致与输液或与打针相关的不良事务,这就意味着,炎症性肠病(IBD)仍对对能口服,疗效持久的替代疗法有着较大需求。

  鞘氨醇1-磷酸受体调理剂(S1PR调理剂)在免疫介导的炎症性疾病(包罗多发性软化症和溃疡性结肠炎)中显示出了无效性。

  第一代S1PR调理剂芬戈莫德(Fingolimod)是一种普遍与S1PR1-5受体亚型连系的药物,在医治复发性多发性软化症方面已显示出无效性。

  Ozanimod,是一种可选择性靶向S1PR1和S1PR5的口服小分子制剂。它通过多种机制调理免疫反映,包罗调理淋巴细胞运输,节制炎症和提高内皮樊篱完整性。

  既往评估ozanimod 0.5mg/d和1.0mg/d的临床试验[包含一项对成人溃疡性结肠炎(UC)患者的2期试验和多发性软化症的第2、3期试验)]显示了积极的疗效成果。

  此中对UC患者的2期试验成果发觉,每天服用ozanimod 1.0mg的参与者的临床缓解率显著高于抚慰剂组。

  按照这些阳性成果,研究人员开展了该项评估ozanimod 1.0mg/d对中重度CD患者的疗效的2期非受控、前瞻性、察看性、盲起点(PROBE)试验,试验为期12周。

  STEPSTONE是一项对中重度CD成人患者的2期,非受控的,多核心临床试验,该试验招募了来自加拿大、美国、匈牙利、波兰和乌克兰的28家病院和社区研究核心的患者。

  所有的参与者都起首起头了为期7天的剂量递增医治——在第一周内,前4天内服用ozanimod 0.25mg/d,之后的3天服用ozanimod 0.5mg/d。从第8天起头,剂量调整为ozanimod 1.0mg/d,并服用至第12周(即试验竣事)。

  若颠末反复查抄后,确认绝对淋巴细胞计数低于200个/μL,则可临时停药,直至绝对淋巴细胞计数恢复至500个/μL。任何对ozanimod不耐受的参与者可退出研究。

  克罗恩病勾当指数(CDAI)评分也较基线程度有所下降(平均变化-130.4[SD 103.9]);

  (A)SES-CD (B) CDAI得分(C) PRO2评分(意向医治人群:无应对者插补阐发)。CDAI=克罗恩病勾当指数。PRO2=两项患者演讲的成果。SES-CD=克罗恩病的简单内镜评分。

  Geboes组织学勾当评分(GHAS)与基线),Robart组织病理学指数(RHI)的平均变化为−10.6(25.1)。

  除了CD复发(18名参与者中,26%)外,最常见的医治相关不良反映是腹痛(10名参与者,15%),淋巴细胞削减(9名参与者,13%),13%),恶心(8名参与者,表3)。

  除了CD复发外,最常见的严峻医治相关不良事务为腹部脓肿(2名参与者,3%)。

  按照SES-CD、CDAI、PRO2、GHAS和RHI评分,在中重度勾当性CD患者中,ozanimod可带到临床、内镜下和组织学上的改善。总体而言,ozanimod耐受性优良,其在CD中的平安性与其在UC中的平安性雷同。该试验未发觉新的平安隐患。在刚启动医治时,没有察看到有临床意义的心率变化,这与之前ozanimod在多发性软化症的试验中的成果分歧。

  演讲的不良事务大多与潜在的CD相关,如CD爆发,腹痛,恶心,淋巴细胞削减——这些表示都与ozanimod带来的预期药理学感化分歧。

  因为该项研究获得了积极的成果,ozanimod的3期抚慰剂对照试验已正式开启。

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